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    妊娠糖尿病應用二甲雙胍與后代的長期影響

    2019-03-15 00:35:54醫脈通
    核心提示:如今人口快速增長,妊娠糖尿。℅DM)患病人數越來越多,全球每7名孕婦中就有1名患有GDM,隨著胰島素成本上升以及患者負擔能力不足等諸多因素的影響,二甲雙胍等口服降糖藥運用于妊娠糖尿病患者存在很大的需求,事實上一些機構已經開始支持將二甲雙胍作為胰島素的替代品運用于GDM人群,然而關于二甲雙胍運用于這類特殊人群對其后代長期影響是如何的呢?目前所得到的結果并不一致。

      

      導讀

      如今人口快速增長,妊娠糖尿。℅DM)患病人數越來越多,全球每7名孕婦中就有1名患有GDM,隨著胰島素成本上升以及患者負擔能力不足等諸多因素的影響,二甲雙胍等口服降糖藥運用于妊娠糖尿病患者存在很大的需求,事實上一些機構已經開始支持將二甲雙胍作為胰島素的替代品運用于GDM人群,然而關于二甲雙胍運用于這類特殊人群對其后代長期影響是如何的呢?目前所得到的結果并不一致。

      孕期二甲雙胍使用或許會帶來遠期不良反應

      在現有研究中,GDM患者孕期使用二甲雙胍的安全記錄可以和胰島素和格列本脲相媲美。然而,最近發表的研究三個中就有兩個是關于GDM母親或者PCOS女性長期的代謝問題對4-9歲孩子的影響,這使得一些臨床研究者和組織暫停對二甲雙胍的推薦和使用支持。

      短期使用安全:關于短期內使用二甲雙胍的安全證據非常多,因此在GDM患者中使用二甲雙胍能得到和胰島素與格列本脲同樣的獲益。在妊娠頭三個月的安全數據可以得知二甲雙胍沒有致畸作用,在幾個meta分析中,妊娠糖尿病女性的隨機對照研究中,二甲雙胍組相比胰島素組和格列本脲組其妊娠期體重增加較少,妊娠高血壓、大于胎齡兒或者巨大兒(出生體重大于4000克)發生率都降低,另外,新生兒低血糖發生率低于隨機分配到胰島素組和格列本脲組的人。

      控糖效果略低:然而,二甲雙胍的無效率較高,在隨機對照試驗中,二甲雙胍組中有46%的女性需要聯合胰島素來控制血糖。相比而言,在一個大型多中心隨機對照試驗中,胰島素和格列本脲應用于GDM患者中,格列本脲的無效率為18%。

      最近兩項Cochrane 薈萃分析得出結論,胰島素與二甲雙胍或者格列美脲聯合應用都能達到低到中度的控糖水平,而且兩個藥沒有明顯優劣勢。妊娠結果成敗與醫療和妊娠本身關系更大,以及GDM的嚴重程度以及藥物劑量使用情況。和胰島素不同,二甲雙胍不能降低母體的甘油三酯水平,而且當胎盤功能不全、高血壓、先兆子癇等缺血環境下,不宜使用。但有趣的是,一些數據表明二甲雙胍可能可以通過改善血管生成防止先兆子癇的發生發展。

      聯合用藥能否降低新生兒不良結局:目前,有兩個針對2型糖尿病患者孕期應用二甲雙胍的相關研究,一個是2型糖尿病患者孕期研究(MiTy),另一個是2型糖尿病患者懷孕的醫療優化管理,如果在使用胰島素的基礎上加用二甲雙胍,可以減少新生兒的不良結局,降低孕婦的胰島素用量及體重增長情況。有5項針對二甲雙胍的RCTs研究,給予肥胖或者PCOS妊娠期女性二甲雙胍,可以適當降低妊娠期體重增加,但是二甲雙胍對于預防GDM、大于胎齡兒、早產、剖腹產或高血壓方面沒有獲益。

      孕期二甲雙胍使用會增加后代體重?

      關于后代暴露于二甲雙胍藥物的長期影響尚缺乏相應的數據。到目前為止最大的RCT研究就是MiG試驗,有750名GDM患者被隨機分配為二甲雙胍組和胰島素組,在孕期給予以上兩種藥物,分別跟蹤其后代2歲和7-9歲時的相關數據。在2歲時,MiG試驗中的318名后代(隊列總數的42%)有較高的皮下脂肪,但在總體人群中脂肪總量差異沒有統計學意義。該研究沒有給出內臟脂肪的相關數據,而且在神經發育方面也沒有發現異常結果。在7-9歲年齡組,208名(原始隊列總數的28%)被追蹤評估,總的數據沒有差異,然而針對澳大利亞的阿德萊德和新西蘭的奧克蘭的數據表明,阿德萊德組二甲雙胍組相比胰島素組大于胎齡兒的發生率更大(20.7%比5.9%),而且他們的母親孕期空腹血糖水平更高,宮內高血糖改善情況較差。然而,7歲時,阿德萊德組(109名)后代中顯現出體重和體型的差異。相反,奧克蘭組在出生時,二甲雙胍和胰島素組大于胎齡兒的發生率沒有差異,然而到后代9歲時,二甲雙胍組體重更重,他們的手臂和腰圍更粗,傾向于有更高的BMI,同時其肱三頭肌皮褶厚度以及機體脂肪含量更多。這些組里面,血糖、血脂、胰島素抵抗和肝功能等沒有差異。

      另外,最近2項關于PCOS女性的隨機對照試驗中,孕期子宮內胎兒暴露于1700-2000g/d二甲雙胍患者的后代未來會有更高的體重和BMI,與對照組相比存在2倍的風險,不過這項隨機對照試驗沒有調整潛在的混雜因素。另一個系統meta分析顯示(其中包含10項病例對照試驗,778名GDM或PCOS孕婦及后代),二甲雙胍與后代體重增加有關,但是和后代的身高以及BMI的改變沒有直接關系。

      可能的機制

      孕期使用二甲雙胍可增加后代體重增長的風險,是什么機制導致這樣的結果呢?

      二甲雙胍有抗癌的功效,可抑制生長,另外還可抑制線粒體呼吸。二甲雙胍通過有機物轉運陽離子轉運蛋白可大量存于胎兒和胎盤,因此胎兒的二甲雙胍水平與母體水平相似。在妊娠早期,胚胎很少,線粒體相對不成熟,有機陽離子轉運蛋白表達量低,因此孕早期三個月的二甲雙胍使用相對安全。相比之下,胎盤和胎兒是高需氧量的,在孕中期和孕晚期依賴于成熟線粒體,轉運胎兒生長需要的營養物質。二甲雙胍抑制線粒體呼吸復合物電子傳遞鏈,使得ATP產量下降,并增加AMP:ATP比率。此外,二甲雙胍激活AMPK并抑制雷帕霉素(mTOR)的機制靶點途徑,導致增殖減少,蛋白質合成被抑制,并增加細胞凋亡和細胞周期停滯。mTOR是胎盤中主要營養素傳感器,其抑制可以減少營養物質通量和胎兒生長。二甲雙胍本身也可以對抗生長,對胰腺β細胞發生作用,同時抑制糖酵解和三羧酸循環,這些作用可能對胎兒生長,細胞分化產生影響,而且,在子宮內相對營養素的限制以及藥物暴露可能都是之后肥胖的影響因素。而且二甲雙胍還可以對微生物群有所作用,改變腸道血清素水平,增加乳酸鹽輸送到肝臟的量,增加胰高血糖素樣肽1的分泌。這些機制的共同作用可能引起其后代體重增加。

      小結

      二甲雙胍具有潛在抑制線粒體活性和導致相對營養限制的功能,因此會對胎盤組織分化和胎兒生長產生不良影響。這可能會增加其后代肥胖風險。

      但是因為結論不一致性,二甲雙胍對人類胎兒的長期影響目前也尚不清楚。從血糖控制的角度來說,二甲雙胍和格列本脲沒有胰島素那么高效,尤其對于GDM診斷較早以及血糖較高、BMI較高或年齡較大的人群來說,往往不能很好地控制血糖。然而,目前,對于輕度GDM患者使用二甲雙胍在短期內還是可以獲得較好的妊娠結果,從根本上說,如果高血糖控制不利,或者母體低血糖的發生,不能安全控糖,胎兒和母親都將面臨更大的危險。

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