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    一文總覽:胰島素的過去、現在和將來

    2020-03-12 00:26:22醫學界
    核心提示:早在公元前1500年,古埃及就出現了對糖尿病患者“體重快速下降和頻繁小便”癥狀描述的文字記載,中國古代醫書中也有對“消渴癥”的描述。雖然對于疾病識別的歷史十分悠久,但長久以來,人類對于糖尿病卻一直束手無策,直到胰島素的出現才真正改變了現狀。今天,我們回顧一下近百年來胰島素經歷了怎樣的一步步發展,并且對未來進行展望。

      早在公元前1500年,古埃及就出現了對糖尿病患者“體重快速下降和頻繁小便”癥狀描述的文字記載,中國古代醫書中也有對“消渴癥”的描述。雖然對于疾病識別的歷史十分悠久,但長久以來,人類對于糖尿病卻一直束手無策,直到胰島素的出現才真正改變了現狀。今天,我們回顧一下近百年來胰島素經歷了怎樣的一步步發展,并且對未來進行展望。

      藥物的推陳出新得益于科學技術的進步,依據藥物來源和出現的先后順序,胰島素包括動物胰島素、人胰島素和人胰島素類似物3代,更新一代的胰島素伴隨的是更好的降糖療效和安全性。

      動物胰島素打破糖尿病無藥可治的歷史

      1921年,加拿大醫生Frederick Banting和Charles Best首次發現胰島素,是醫學史上劃時代的里程碑事件。

      1923年,首款動物胰島素上市,無數糖尿病患者的生命得以挽救或延長。但普通結晶的動物胰島素與人胰島素結構不同,極易激活人體免疫反應,導致過敏。目前在發達國家大多已退市。

      早期胰島素作用時間短,患者需每日多次注射,給患者帶來了不便和痛苦。因此,臨床醫生迫切希望找到一種方法,能夠延長胰島素的作用時間,為患者提供穩定、持久的胰島素基礎水平,提高患者生活質量,降低疾病的致殘率、致死率。此后,科學家們向胰島素中添加了魚精蛋白和鋅離子,開啟了對中、長效胰島素的探索。

      1936年,長效胰島素魚精蛋白鋅胰島素(PZI)誕生,人們在胰島素加入過量的魚精蛋白和過量的鋅使制劑保持穩定。PZI可以顯著延長胰島素的作用時間,皮下注射后3-4h發揮作用,8-10h效應最強,降糖效果可維持長達20h。當時,人們將短效胰島素和PZI聯合使用,主要目的是為了更好地控制全天血糖。

      1946年,性質更為穩定的中效胰島素——中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)研制成功,NPH是胰島素鋅晶體與魚精蛋白結合而制成的基礎胰島素,注射后2.5-3.0h起效,高峰時間5-7h,可持續13-16h,每天注射兩次可以基本覆蓋全天基礎胰島素需求。

      無論是PZI還是NPH,均存在明顯的吸收高峰,生物利用度的變異性較大,無法完全模擬生理胰島素曲線,容易導致血糖波動,甚至導致低血糖發生。

      重組人胰島素登場

      20世紀80年代,基因重組技術的出現開啟了胰島素發展的第二個時代。科研人員利用生物工程技術,獲得了高純度的生物合成人胰島素,其氨基酸排列順序和生物活性與人體自身分泌的胰島素完全相同。

      1982年,首款重組人胰島素上市。新一代胰島素克服了動物胰島素免疫原性高、過敏反應嚴重、注射部位脂肪萎縮等不良反應。目前應用較普遍的重組人胰島素包括短效、中效以及預混人胰島素3種。

      短效重組人胰島素:注射30分鐘起效,峰值作用1-3小時,作用持續時間5-8個小時,可皮下、肌內及靜脈滴注給藥。

      中效重組人胰島素:為低精蛋白鋅中性白色混懸液,只可皮下注射,注射前須充分混勻。注射后1.5小時起效,作用高峰為4-12小時,持續18-24小時。

      預混重組人胰島素:預混胰島素為雙時相低精蛋白鋅人胰島素,含標示百分比的短效胰島素和中效胰島素。

      基因重組人胰島素在人體內的利用過程仍與生理性胰島素的分泌、利用有明顯差異,無法完全模擬人生理狀態下胰島素的分泌模式,表現出皮下注射后起效緩慢、高峰延遲、作用時間長的局限性,并且有可能導致餐后高血糖和遲發性低血糖發生風險增加。

      人胰島素類似物登場

      20世紀90年代末,科研人員利用基因工程技術對人胰島素的氨基酸序列及結構進行了局部調整,研發出了人胰島素類似物。與重組人胰島素相比,胰島素類似物能夠更加精細、有效地模擬人體胰島素生理分泌。

      1996年,首款速效人胰島素類似物上市。

      目前,速效胰島素類似物包括賴脯胰島素、門冬胰島素以及谷賴胰島素3種主要類型。與普通人胰島素相比,速效胰島素類似物具有以下優點:1)起效快,可于餐前即刻或餐后立即注射,患者依從性好;2)達峰快,更符合餐后胰島素分泌時相;3)藥效持續時間短,降低餐后低血糖的發生風險。

      2000年,首款長效胰島素類似物上市。

      目前,常見長效胰島素類似物包括甘精胰島素、地特胰島素和德谷胰島素。經結構修飾,長效胰島素類似物具有釋放更為緩慢和持續、不產生明顯血漿峰值、藥物釋放更接近基礎胰島素分泌的特點,并且夜間發生低血糖的概率較低。其中2015年上市的德谷胰島素,除了能夠有效控糖、低血糖風險低外,還具有靈活注射的優點(每日1次不定時給藥,療效不劣于甘精胰島素每日固定時間給藥)。

      未來展望

      雖然大多數的胰島素及其類似物注射液已被設計成預填充注射筆,大大改善了患者的使用體驗,但是長期皮下注射常伴隨疼痛、局部組織壞死、感染及神經損傷等不良反應。因此,更優化的給藥方式是未來的研究方向。2014年,已有1款肺吸入劑型的胰島素劑型上市,FDA批準用于糖尿病患者餐時胰島素的給藥,但該藥不能替代長效胰島素,并且具有肺吸入給藥的所有不良反應。

      口服胰島素:2019年11月,來自制藥公司的一則消息稱,口服胰島素——ORMD-0801,在一項涉及269名T2DM患者的IIb期臨床研究中表現出良好的降糖有效性以及安全性,此類藥物有可能成為首款膠囊劑型的口服胰島素。

      智能胰島素貼片:2020年2月,Nature子刊發表了一篇介紹“智能胰島素貼片”研究進展的文章。“智能胰島素貼片”的大小約相當于一元硬幣,貼片上整齊排列著數百根可感知血糖水平的微小針頭(長度不足1毫米)并負載胰島素。佩戴時,這些微小針頭可穿透表皮來感知皮下組織附近的血糖水平,并自動響應發揮類似胰腺的血糖調節作用:當血糖水平升高時,其會自動釋放胰島素進入體內,起到降糖作用;當血糖水平逐漸下降時,會減緩胰島素的釋放,防止低血糖的發生。

      目前,“智能胰島素貼片”調控血糖的能力已經在糖鼠和糖豬模型中得到了證實。研究人員提及,如果這種智能的胰島素給藥方式能夠最終應用于臨床,將徹底改變患者的糖尿病管理體驗。

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