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    糖尿病所致不育癥有救啦!救星竟是這味中藥成分

    2021-11-30 10:44:38梅斯醫學
    核心提示:Reproductive Biology and Endocrinology:淫羊藿苷通過增強高脂飲食和鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的增殖和抑制線粒體依賴的凋亡通路來改善睪丸功能障礙

    糖尿病(DM)是以高血糖為特征的一種慢性代謝性疾病。近年來,糖尿病的發病率迅速攀升。由于糖尿病并發癥復雜、嚴重,已成為導致糖尿病患者死亡的主要原因之一,嚴重威脅著世界的健康和社會經濟。其中,糖尿病發病率還與不育癥密切相關。越來越多的育齡期青年,甚至兒童,被診斷為2型糖尿病。

    此外,越來越多的證據表明,糖尿病高血糖可廣泛損害男性生殖系統,并伴有嚴重的睪丸組織學損害,包括輸精管形態破壞和精子生成障礙,血清性激素下降,睪丸中氧化應激和凋亡的增加。然而,糖尿病導致男性生殖損害的潛在機制仍不完全清楚,目前尚無有效的治療策略或藥物。

    目前,中藥有效候選藥物的篩選已引起越來越多的關注。其中淫羊藿苷(Icariin, ICA)是淫羊藿的主要活性成分,傳統上被用于治療勃起功能障礙。有研究指出,適量的ICA可通過提高卵泡刺激激素受體(FSHR)的水平,并通過上調類固醇急性調節蛋白(StAR)和外周型苯二氮卓受體(PBR)的表達來增加睪酮分泌,從而促進精子發生。

    此外,Nan等人發現ICA可刺激支持細胞增殖,在調控精母細胞干細胞的自我更新和分化中發揮重要作用。ICA還可通過調節下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸改善男性生殖功能。

    最近的研究也表明,ICA在其他系統中也有抗凋亡作用。有報道稱ICA降低在心肌細胞的氧化應激;Qiao等人發現在治療前ICA能通過抑制線粒體依賴的凋亡通路來減輕順鉑誘導的腎毒性。Wang等發現ICA可增強神經元活力,減少神經元死亡。Zhao等證實,ICA可通過特異性靶向Bax抑制age誘導的PC12細胞損傷,進而調控線粒體凋亡。這些研究表明,ICA的抗凋亡作用與經典線粒體凋亡途徑密切相關。

    因此,有理由推測線粒體凋亡途徑可能參與了ICA對男性生殖系統的保護作用。然而,ICA對糖尿病大鼠雄性生殖功能障礙的影響及其機制尚不清楚。本研究通過建立高脂飲食(HFD)和鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病大鼠模型,與二甲雙胍比較,評價ICA對DM誘導的睪丸功能障礙的保護作用,旨在確定ICA對糖尿病大鼠睪丸細胞增殖和凋亡的影響。

    1、ICA 改善了糖尿病大鼠的糖尿病相關參數

    根據DM診斷標準成功地建立了T2DM大鼠模型。糖尿病大鼠的體重顯著減輕,FBG、FINS和胰島素抵抗指數(IRI)增加。為測試ICA的作用,檢測ICA治療糖尿病大鼠的上述參數。ICA 處理明顯減少了 FBG 和 IRI,但對體重和 FINS 沒有影響。作為管理高血糖的一線藥物,二甲雙胍作為比較組來評估 ICA 的效率。二甲雙胍組增加了體重和 FINS, 并減少了FBG 和 IRI 。激素分析結果表明,T2DM組睪酮、LH和FSH的血清水平明顯低于對照組;與 T2DM 組相比,二甲雙胍和 ICA 用藥組都恢復了性激素水平 。

    2、ICA緩解糖尿病大鼠睪丸功能障礙

    先前研究已證實DM和男性生殖功能障礙之間的因果關系。為了確定ICA對男性生殖功能的保護作用,我們首先檢測了睪丸重量、附睪重量、精子數量和精子活力。與T2DM組相比,二甲雙胍組和ICA組的四個參數均有明顯的恢復,但ICA組精子數量的增加不如二甲雙胍組。

    接著進一步檢查組織學結構。T2DM組輸精小管嚴重萎縮至薄壁,輸精小管截面積明顯減少。在異常的精原上皮內,精原細胞、初級精母細胞和支持細胞的數量顯著減少,腔內可見少量精子。而在二甲雙胍和ICA組中,雄性糖尿病大鼠的組織學缺陷得到明顯修復,特別是精原細胞、原發母細胞和支持細胞的數量。

    3、ICA上調增殖PCNA的表達

    此外,我們還研究了增殖細胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的分布和表達,該抗原在細胞存活和死亡的平衡中起著至關重要的作用。結果顯示,PCNA染色在幾乎所有的生精細胞和支持細胞中都能檢測到,PCNA染色最強的區域是在精小管的周長區域,這里是精母細胞、初級精母細胞和支持細胞的主要所在。T2DM組PCNA陽性細胞數)和PCNA mRNA表達量)分別明顯減少和下調。而ICA處理后,PCNA信號和PCNA陽性細胞明顯增多。Pcna的mRNA表達也明顯上調。與ICA相比,二甲雙胍處理顯示出類似效果。

    另外,qPCR結果表明與對照組相比,2型糖尿病組的過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)和超氧化物歧化酶(SOD)的mRNA表達水平明顯下調,而二甲雙胍和ICA治療都部分恢復了糖尿病大鼠睪丸中GPx和SOD的mRNA表達水平(圖4)。

    4、ICA激活SIRT1 - HIF - 1α軸

    越來越多研究表明,研究最多的乙;钢,SIRT1,在精子發生和男性生殖功能中發揮著重要作用。SIRT1與胰島素抵抗之間有明顯的相關性。此外,SIRT1可以直接去乙;⒎定HIF-1α, HIF-1α是一種缺氧激活的轉錄調控因子,可以調控缺氧應答因子的轉錄反應,從而保護睪丸中精原細胞免受凋亡。這些研究提示SIRT1-HIF-1α軸在修復DM誘導的男性生殖功能障礙中具有重要作用。

    因此,本研究進一步檢測SIRT1-HIF-1α軸的活性。在T2DM組中,SIRT1陽性和HIF-1α陽性細胞的數量均減少。qRT-PCR和western blotting分析顯示,Sirt1和Hif-1α均下調(圖5B, D和E)。相比之下,ICA或二甲雙胍可明顯逆轉這些情況,不僅增強了SIRT1和HIF-1α的信號,而且上調了SIRT1和HIF-1α的表達。

    5、ICA減輕糖尿病大鼠線粒體凋亡信號

    生殖細胞和生殖系統的正常發育高度依賴于BCL-2家族蛋白對線粒體凋亡的調控平衡。已有研究證實ICA抗凋亡作用與Bcl-2信號通路密切相關。因此,本研究還進行了TUNEL實驗,鑒定了線粒體凋亡通路相關基因Bcl-2、Bax、Caspase-3的表達情況。與對照組相比,T2DM組精小管中凋亡細胞數量明顯增加,凋亡信號主要集中在周界區域。Bcl-2、Bax和Caspase-3的mRNA表達分別顯著下調和上調。

    相比之下,ICA組和二甲雙胍組凋亡細胞數量明顯減少, Bcl-2、Bax和Caspase-3 mRNA表達分別顯著上調和下調,尤其是ICA組明顯下調。

    總的來說,本研究揭示了ICA可能通過增強細胞增殖和抑制固有線粒體依賴的凋亡信號來預防DM誘導的大鼠睪丸功能障礙。本研究結果表明,ICA能有效減輕DM誘導的男性生殖功能障礙和精子發生缺陷。ICA可能通過增加精原細胞、原代精母細胞和支持細胞的增殖和抑制線粒體依賴性凋亡途徑來改善DM誘導的精子發生缺陷。本研究結果表明,ICA可能是一種潛在的保護和治療SM誘導的睪丸損傷的新型治療藥物。

    原文來源:

    He et al.Icariin improves testicular dysfunction via enhancing proliferation and inhibiting mitochondria-dependent apoptosis pathway in high-fat diet and streptozotocin-induced diabetic rats. Reproductive Biology and Endocrinology (2021) 19:168.https://doi.org/10.1186/s12958-021-00851-9

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